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Revue des Maladies Respiratoires |
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choisis
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1918, 1958, 1968...2008 ? ou plus tôt ? une pandémie
grippale est probablement inscrite dans le futur proche, et les prémisses
semblent s'en dérouler avec les échanges de virus actuellement
documentés entre poulets, porcs et hommes. Que se passera-t-il
? Comment anticiper les problèmes ? Attention : les articles publiés par anticipation sont mis en ligne avant composition du numéro papier où ils apparaîtront, et ne sont donc pas foliotés (pas de numéros de page).Ils peuvent néanmoins être cités comme "sous presse", avec mention de l'URL complète permettant le téléchargement direct du tiré-à-part ; pour la connaître allez à la page de présentation de l'article qui vous intéresse en cliquant sur le lien ci-dessous (nb : libre accès ne signifie pas libre de droits : l'usage des documents visualisés ou téléchargés ici doit rester individuelle ; aucune reproduction n'est permise sans l'autorisation de la SPLF) |
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CHRONIQUE POUR UNE PANDEMIE GRIPPALE ANNONCEE
Paul Léophonte
Clinique des Voies Respiratoires, Hôpital Larrey Toulouse
Une épidémie d’une maladie respiratoire aiguë
inhabituellement sévère est identifiée dans un petit
village de Chine du sud. 25 cas de tous âges sont signalés.
20 patients sont hospitalisés dans le petit hôpital local,
5 décèdent d’une pneumonie fulminante en détresse
respiratoire aiguë. La surveillance dans les régions avoisinantes
est renforcée. De nouveaux cas sont identifiés dans la province.
Les cultures virales effectuées sur plusieurs patients victimes de
l’épisode initial sont positives pour un virus grippal, mais
le sous-type ne peut être identifié par le laboratoire de province
puis par le laboratoire national. Les isolements sont adressés au
centre de référence de la grippe du Center for Disease Control
à Atlanta qui identifie un virus A/ H7N1 jamais isolé chez
l’homme jusqu’à ce jour. Le séquençage des
gènes du virus indique que l’hémagglutinine et la neuraminidase
sont d’origine aviaire, les gènes restant dérivent d’un
virus humain H3N2. Cette information est immédiatement transmise
au Ministre de la Santé chinois et au réseau de l'Organisation
Mondiale de la Santé. Le Center for Disease Control envoie une équipe
d’épidémiologistes et de biologistes sur place pour recueillir
des informations complémentaires, une alerte et des mesures de quarantaine
sont prises sur le territoire des Etats-Unis vis-à-vis de tout individu
présentant une maladie respiratoire aiguë susceptible d’être
une porte d’entrée du virus. Les souches de H7N1sont adressées
à la Food and Drug Administration pour la procédure de mise
en route d’un vaccin, les firmes pharmaceutiques productrices sont
alertées. Les média s’emparent du sujet…
Dans les deux mois qui suivent des foyers épidémiques apparaissent
à Hong Kong, Singapour, la Corée du sud et le Japon. Bien
que les cas observés le soient à tout âge, les jeunes
adultes paraissent plus sévèrement affectés, la fréquence
des décès est de l’ordre de 5 %. Un vent de panique commence
à souffler car il n’y a toujours pas de vaccin disponible et
les stocks d’anti-viraux sont limités…
Quelques semaines plus tard le Center for Disease Control informe que le
virus H7N1 a été isolé chez des passagers en provenance
de Hong Kong et Tokyo à Los Angeles, Honolulu, Chicago et New York
.Malgré l’intensification des mesures de prévention des
foyers épidémiques sont observés sur le territoire
des Etats-Unis. L’absentéisme professionnel et dans les écoles
progresse. Le téléphone n’arrête pas de sonner
chez les médecins et dans les hôpitaux. Les média communiquent
des informations de plus en plus alarmistes. Les personnes âgées
vulnérabilisées par des comorbidités n’osent plus
quitter leur domicile. Les citoyens réclament le vaccin qui est enfin
disponible, mais 10 % seulement des besoins peuvent être couverts.
Il y a de plus en plus de dysfonctionnements liés à l’absentéisme
pour cause de maladie dans les services publics et les services de santé.
On ne sait plus où accueillir les malades dans les hôpitaux.
Dans les unités de soins intensifs il n’y a plus assez d’appareils
d’assistance respiratoire. Des familles en nombre croissant sont douloureusement
éprouvées par la perte d’un ou plusieurs membres emportés
par une forme fulminante. La police est en sous-effectif et des actes délictueux
de plus en plus nombreux sont commis. La plupart des vols aériens
sont suspendus par manque de personnel… Le pays est progressivement
paralysé…
Cette fiction intitulée « the next influenza pandemic unfolds…
» introduit le plan pandémique du National Vaccine Program
Office Américain mis à jour le 18 août 2004 (1).
Ce n’est pas le lieu de commenter ici la vision géocentrique
des auteurs qui bornent les effets dévastateurs d’une pandémie
au seul territoire des Etats-Unis. Si pandémie il devait y avoir
il est bien entendu qu’elle s’étendrait au reste du monde,
les effets en étant proportionnellement plus dévastateurs.
La question est de savoir si cette éventualité est envisageable.
Dans des délais proches ? Voire durant la saison froide 2004-2005
? Un certain nombre d’indicateurs ne laissent pas d’être
préoccupants.
1. L’intervalle libre moyen entre les grandes pandémies grippales
est de l’ordre de 3 à 4 décennies. Si l’on considère
les pandémies survenues au siècle précédent
elles survinrent en 1918-1919 ; 1957-58 ; 1968-69, soit un intervalle libre
maximum de 39 ans.
2. Plusieurs épizooties dues à des virus aviaires émergents
sont survenues depuis 1997 : virus A/H5N1 (1997) ; virus A/H9N2 (1999) ;
virus A/H7N7 (2003-4) ; une souche A/H5N1 est à nouveau en circulation
en Asie du sud-est (Thaïlande, VietNam, Malaisie), et peut-être
en Chine.
3. La souche H5N1 a été à l’origine d’épidémies
humaines, vite enrayées mais d’une redoutable sévérité
: responsable de 18 cas en 1997 le virus H5N1 a été la cause
de 6 décès (2) ; des enfants ont présenté
une forme relativement bénigne avec le virus A/H9N2 (3)
; le virus A/H7N7 a décimé les volailles hollandaises et a
été responsable de 89 cas d’infections humaines ,entraînant
le décès d’un vétérinaire (4)
; en 2004 au Viet Nam et en Thaïlande sur 20 cas observés 16
malades sont décédés (5). D’après
un communiqué de l'Organisation Mondiale de la Santé en date
du 8 septembre 2004 l’épidémie de A /H5N1 au Viet Nam
et en Thaïlande a été responsable depuis janvier de 39
cas dont 28 décès (6). Tous les cas observés
sont survenus après une contamination aviaire. Aucun cas de contamination
inter-humaine n’a été observé à ce jour.
C’est pourquoi les épidémies ont été limitées
et pour les deux premières ont pu être enrayées grâce
à l’abattage massif des volailles susceptibles d’être
infectées (plus de 4,5 millions lors de la première vague
épidémique de A/H5N1 à Hong Kong). Toutefois si l’abattage
massif a pu être radical à Hong Kong il demeure aléatoire
dans d’autres régions du sud-est asiatique où des paysans
pauvres et mal indemnisés rechignent à sacrifier leur basse-cour.
4. D’après une note de l'Organisation Mondiale de la Santé
du 24 août 2004 (7) le Ministre de l’Agriculture
chinois a confirmé l’isolement chez le porc de la souche A/H5N1
responsable de la grippe aviaire. Cette information est capitale. Il n’est
pas rare en effet d’isoler chez le porc des virus humains (A/H3N2 ou
A/H1N1). Or le porc est l’animal de prédilection de réassortiments
génétiques des virus grippaux .En cas de co-infection un réassortiment
de segments génomiques entre la souche H5N1 ayant émergé
ces dernières années et une souche humaine avec pour conséquence
un nouveau sous-type de virus transmissible à l’homme est désormais
à redouter.
En bref et sans vouloir jouer les prophètes de malheur, on peut avancer
que les risques d’une pandémie grippale sont plus que jamais
à envisager. Sachant le péril qu’elle représenterait
pour l’humanité avons-nous des raisons d’espérer
pouvoir en limiter l’impact ?
La grippe espagnole au début du XXème siècle a été
responsable de l’infection de 500 millions de personnes et du décès
de 20 à 40 millions selon les estimations. Les progrès accomplis
en un siècle permettraient-ils d’endiguer plus efficacement
le fléau ? Certaines données permettent de l’espérer,
d’autres imposent d’être pessimiste.
• Il est évident que nous sommes à tous égards
mieux armés pour affronter un virus grippal émergent.
La circulation de l’information, l’efficacité des systèmes
d’alerte en place, la relative cohésion internationale et les
mesures de prévention aussitôt mises en route ont démontré
leur efficience au cours de la récente épidémie de
SRAS (voir à ce sujet le bilan français publié dans
la Revue des Maladies Respiratoires sous la plume de Postel-Vinay
et Chemardin (8)). Les réseaux nationaux et internationaux
de la grippe sont à ce point de vue particulièrement rôdés
et vigilants.
Nous disposons aujourd’hui d’antibiotiques très actifs
sur les 3 principaux germes de la surinfection grippale ayant joué
un rôle déterminant dans la mortalité au cours de la
pandémie de grippe espagnole : Haemophilus influenzae (n’oublions
pas la confusion qu’il y eut entre ce germe de surinfection et l’agent
causal de la grippe non encore identifié en 1918-19, d’où
son nom) ; Streptococcus pneumoniae ; et Staphylococcus aureus.
Trois classes d’anti-viraux (les adamantanes, la ribavirine et les
anti-neuraminidases) actifs à des phases distinctes de la réplication
virale ont démontré une efficacité significative en
traitement curatif et pour certains d’entre eux en prophylaxie (amantadine,
zanamivir, oseltamivir).
Les firmes productrices sont bien entraînées à la mise
au point d’un vaccin intégrant annuellement les glissements
antigéniques des souches circulantes.
• Bien des points cependant demeurent sources d’inquiétude.
1. Rien ne permet de préjuger de la virulence du virus mutant pandémiogène.
Alors que la mortalité habituelle au cours d’une épidémie
de grippe s’établit autour de 0,1 % (ce qui en chiffre absolu
compte tenu de la morbidité élevée traduit tout de
même un nombre considérable de morts) le taux de mortalité
au cours de la grippe espagnole a été évalué
à 2,5 % (soit 25 fois plus) principalement parmi des sujets jeunes,
la plupart en bonne santé avant l’infection. La mortalité
des 39 cas de grippe aviaire récemment recensés au Viet Nam
et en Thaïlande s’est élevée à 72 %. Une
extrapolation de ces chiffres en cas de pandémie est proprement terrifiante
!
2. L’efficacité du réseau international au cours de l’épidémie
de SRAS ne peut être présupposée équivalente
au cours de la grippe. Le SARS-CoV à l’inverse des virus influenzae
était en effet modérément transmissible. Le nombre
de cas secondaires a pu être estimé entre seulement 2,2 et
3,6 par cas index (9) ; expliquant en grande partie le
contrôle de l’épidémie après la mise en
place des mesures de détection précoce, d’isolement et
de recherche systématique des sujets contacts (10).
3. Le développement des moyens de communication, y compris de transport,
est sans comparaison possible avec ce qu’il était en 1918-19.
Or les moyens de communication rapides dont on dispose aujourd’hui
sont un formidable catalyseur pour la diffusion rapide des agents infectieux.
4. Le virus ayant muté la vaccination traditionnelle pratiquée
annuellement à l’automne se révélera inefficace.
La mise à disposition d’un vaccin opérationnel vis-à-vis
du virus pandémiogène pose quatre problèmes : la préparation
du vaccin et ses aléas éventuels ; les essais cliniques indispensables
sur volontaires sains ; le délai légal minimum avant que le
vaccin soit disponible ; les problèmes inhérents à
une production à grande échelle. Les vaccins actuellement
disponibles sont fabriqués sur des œufs embryonnés ;
il s’avère que le virus H5N1 est délétère
pour les embryons de poulet ; un virus "réassortant" ayant
les mêmes propriétés impliquerait pour l’obtention
d’une souche vaccinale la mise au point d’un virus modifié
par génétique inverse et donc un allongement des délais
de préparation. La mise au point d’un vaccin grippal demande
d’ordinaire un délai de l’ordre de 16 semaines, incluant
toutes les étapes entre l’identification, la sélection
de la souche à produire et la mise à disposition du produit
fini. Dans une situation pandémique le temps optimal de production
pourrait être ramené au mieux à 9 semaines ce qui est
encore trop long pour couvrir une première vague épidémique.
La fabrication à grande échelle pose le problème des
chaînes de production mais aussi de la matière première
: les œufs embryonnés (et par conséquent un nombre suffisant
de poules pondeuses, soumises à un rendement stackanoviste, courant
par ailleurs le risque d’être décimées par l’épizootie!)
La production mondiale de vaccin trivalent en 2003 a été de
300 millions de doses pour une population mondiale de 6 milliards 400 millions
d’hommes. On pourrait produire jusqu’à 900 millions de
doses d’un vaccin monovalent (David Fedson ; communication personnelle
,septembre 2004). Pour couvrir les besoins de l’humanité il
faudrait pouvoir produire un vaccin faiblement dosé adjuvé
; mais la production dans tous les cas ne pourrait qu’être étalée
dans le temps. Il est possible actuellement de préparer des vaccins
sur cultures cellulaires ; mais ces vaccins n’ont pas encore été
commercialisés et rien ne dit qu’ils pourraient être fabriqués
à une échelle aussi considérable. Tous les besoins
de la population ne pouvant être couverts (tout du moins dans un premier
temps) une hiérarchisation des sujets à vacciner est indispensable
impliquant des décisions politiques et une communication transparente
courageuse. Le plan pandémique américain prévoit la
vaccination prioritaire des professionnels de santé ,des agents jouant
un rôle social clef (police, armée, pompes funèbres…),
des personnes à risque élevé de complications ; ensuite
de la population jeune et des actifs avant le reste de la population. Les
deux tiers de la production vaccinale proviennent des firmes de cinq pays
européens. Les pays producteurs seraient-ils prêts à
rationner leur propre population pour couvrir les besoins de première
nécessité de pays non producteurs ? Il va sans dire que les
états sont muets sur une décision mettant en balance protectionnisme
et éthique.
5. Les anti-neuraminidases sont actives in vitro sur les virus aviaires.
Leur efficacité in vivo sur une souche pandémiogène
demeure une conjecture. Un problème majeur est soulevé par
le volume nécessaire pour couvrir le traitement et la prophylaxie
de l’ensemble de la population. Concernant la prophylaxie en particulier
des choix politiques s’imposeraient quant à limiter celle-ci
aux sujets au contact d’un cas index (sur une période courte)
ou à l’étendre à la communauté sur la période
de circulation du virus (une durée impossible à prévoir).
A titre d’exemple les auteurs du plan pandémique aux Etats-Unis
indiquent que la production annuelle d’amantadine-rimantadine est d’environ
100 millions de doses dont 30 à 40 dévolues au traitement
de la maladie de Parkinson. Les fabricants pourraient augmenter le rendement
jusqu’à 30-40 millions de doses par mois. Sachant que 60 doses
sont nécessaires pour la prévention et 10 doses pour un traitement
curatif, 500000 à 3 millions de personnes seulement pourraient bénéficier
d’une chimioprophylaxie ou d’un traitement sur une période
de un mois (1). L’amantadine est l’antiviral
le moins onéreux mais il a deux inconvénients majeurs : des
effets secondaires neuro-psychiques dans un tiers des cas et l’apparition
de résistances en cours de traitement dans un tiers de cas ,ce qui
serait désastreux en cas de pandémie (les souches aviaires
circulant dans le sud-est asiatique sont du reste déjà résistantes).
Les anti-neuraminidases sont globalement mieux tolérées que
l’amantadine et il y a peu de résistances observées in
vitro ; in vivo environ 4% s’observent chez l’enfant avec l’oseltamivir
(11). L’administration à la population générale
du zanamivir à l’aide d’un diskhaler est suffisamment complexe
pour nécessiter une éducation que les personnels de soins
requis par des tâches prioritaires ne pourraient certainement pas
assurer. Dans tous les cas comme avec le vaccin des choix dans la hiérarchisation
de la dispensation s’imposeraient. Prévoir c’est pourvoir,
dit l’adage. A ce jour il ne paraît pas que les états
aient procédé au stockage de ces médicaments afin de
faire face à une première vague épidémique.
Un stockage en vrac, moins onéreux et dont le délai de péremption
est allongé, envisagé par certains pays pose le problème
de se doter des moyens de conditionner secondairement le médicament
pour un usage individuel.
Quelles conclusions provisoires autres qu’une nécessaire vigilance
devons-nous tirer en pratique de ces données en attendant un plan
pandémique français encore confidentiel ?
Certainement continuer de vacciner contre la grippe comme par le passé
nos patients âgés et/ou à risque, et nous même
bien sûr (12), ainsi que l’ensemble des personnels
au contact de malades. Pour mémoire il convient de noter que la composition
du vaccin 2004-2005 inclut deux souches sur trois distinctes de celles qui
composaient le vaccin de l’année passée. Accroître
la production vaccinale annuelle est une façon indirecte de se préparer
à assumer le surcroît de production vaccinale en cas de pandémie,
en termes de logistique et de professionnels disponibles. L’enjeu ultime
de la vaccination, du domaine encore de la recherche fondamentale, reste
d’obtenir un vaccin « universel », affranchi de la dérive
antigénique, capable par conséquent d’induire une immunité
protectrice vis-à-vis de n’importe quel sous-type viral. Cette
perspective n'est cependant pas proche...
Dans cette attente, faut-il conseiller à nos patients à risque
de se munir d’un lot thérapeutique d’anti-grippal (en l’occurrence
d’oseltamivir) comme on se préparait naguère aux pénuries
alimentaires dans la perspective d’une guerre prochaine ? Faut-il aussi,
en plus de leur vaccination encore une fois indispensable (12),
recommander aux soignants de prendre aussi cette précaution ? Et
à d'autres corps sociaux dont la décimation par une pandémie
grippale paralyserait les structures socio-économiques, aggravant
par là-même les conséquences morbides de la situation
?
Souhaitons pour finir que la menace inexorable mais imprévisible
dans le temps demeure, comme dans le désert des tartares, indéfiniment
attendue…
Source : Revue des Maladies Respiratoires
Mise en ligne anticipée: 21 septembre 2004