REMODELAGE DES VOIES AÉRIENNES DANS L'ASTHME

Anatomopathologie

Vignola. M.

Istituto di Fisiopatologia Respiratoria, C.N.R., Palermo- ITALY

Matrice extracellulaire

Les cellules du tissu conjonctif produisent et sécrètent toute une série de macromolécules formant un réseau complexe remplissant l'espace extracellulaire de la sous-muqueuse, appelé matrice extracellulaire (MEC). Les macromolécules constituant la MEC sont sécrétées localement par toutes les cellules présentes. La composition de la matrice dépend du type des cellules, de leur état de différenciation et de leur statut métabolique. Les molécules constituant la MEC consistent en des protéines fibreuses (collagène, élastine) et structurale ou protéine adhésive (fibronectine et laminine) incluent dans un gel polysaccharidique hydraté contenant plusieurs glycosaminoglycanes, dont l'acide hyaluronique. Les glycosaminoglycanes, les protéoglycanes et les protéines structurales piègent les molécules d'eau pour former une "substance fondamentale " hydratée, de type gel, dans laquelle sont incluses les protéines fibreuses insolubles, donnant à la matrice sa solidité, sa rigidité et son élasticité. Jusqu'à ces derniers temps, on pensait que la MEC était une architecture inerte jouant simplement un rôle mécanique dans le soutien et le maintien des tissus. Toutefois, il a été démontré récemment que la MEC module également de nombreuses fonctions cellulaires, comme le développement, la migration et la prolifération. Les anomalies de la MEC dans l'asthme restent mal connues mais auraient une importance majeure [Bousquet, 1992 #13334] pour les raisons suivantes :

1 - Il existe un pseudo-épaississement de la membrane basale par dépôt de collagène [Roche, 1989 #10133].

2 - Les fibres élastiques superficielles des voies respiratoires sont fragmentées. Dans la couche profonde, ces fibres sont souvent éparses, entremêlées et épaissies, prenant chez l'asthmatique l'aspect d'une élastolyse solaire cutanée.

3 - Le collagène n'est pas tout-à-fait normal. Chez certains patients il existe une hyperplasie des fibres de collagène. Ces fibres peuvent être disposées irrégulièrement mais la nature exacte du collagène n'est pas complètement déterminée.

4 - Un dépôt de fibronectine et de laminine dans la sous-muqueuse a été observé dans les biopsies d'asthmatiques mais pas chez les sujets sains.

5 - L'acide hyaluronique est également augmenté dans les bronches des asthmatiques, comme le montre son taux dans le liquide de LBA [Bousquet, 1991 #11936].

Musculature lisse

Une hypertrophie et une hyperplasie des muscles lisses respiratoires [Carroll, 1993 #14826] ont été observées dans des échantillons de bronches d'asthmatiques à l'autopsie. Les muscles lisses respiratoires étaient 2,6 fois plus épais chez les patients décédés d'une crise d'asthme aiguë que chez les sujets sains [Dunnill, 1969 #15608] et chez certains patients ces muscles représentaient jusqu'à 20 % de l'épaisseur de la paroi bronchique. L'augmentation de la masse musculaire est moins importante dans la bronchite chronique que dans l'asthme et en diffère, étant donné qu'il existe une hyperplasie chez les fumeurs et une hypertrophie chez les asthmatiques [Hossain, 1970 #15610]. Des études plus récentes ont insisté sur une certaine hétérogénéité de l'épaississement des muscles lisses [Ebina, 1993 #13831]. Par morphométrie, des coupes bronchiques ont été prélevées dans les bronches jusqu'aux bronchioles terminales. Chez la plupart des patients, l'hypertrophie musculaire était la plus prononcée dans les grosses bronches mais certains patients présentaient une hypertrophie à tous les niveaux, y compris des bronchioles. Chez les patients décédés d'une crise d'asthme, l'augmentation des muscles lisses est bien plus importante que chez ceux décédés d'autres causes [Carroll, 1996 #27286]. Ces observations sont importantes pour l'obstruction respiratoire, car les muscles hypertrophiés et/ou hyperplasiés peuvent développer une plus grande tension et rétrécir les bronches davantage que les muscles moins développés et le raccourcissement des muscles lisses serait également lié à l'hyperréactivité bronchique [Postma, 1989 #15611].

Glandes muqueuses

Les glandes muqueuses sont réparties dans toutes les voies respiratoires chez l'asthmatique et sont même présentes dans les bronchioles périphériques, où elles sont normalement absentes. Les glandes muqueuses des bronches segmentaires de l'asthmatique sont considérablement hypertrophiées. Dunnill et al [Dunnill, 1969 #15608] ont montré que leur volume était deux fois plus grand chez l'asthmatique que chez le sujet sain. Ces valeurs recouvrent celles observées dans le cas de la bronchite chronique. Toutefois, dans l'asthme, l'hypertrophie des glandes muqueuses semble être la cause de l'augmentation de volume alors que l'hyperplasie des cellules sécrétrices est généralement observée dans la bronchite chronique. Les altérations pathologiques des bronches dues au tabagisme comprennent une hypertrophie des glandes sous-muqueuses, avec dilatation des canalicules et infiltration modérée par les neutrophiles et les lymphocytes.

Les vaisseaux

Les vaisseaux sanguins jouent aussi un rôle durant le processus inflammatoire chronique et la réparation. Des nouveaux vaisseaux apparaissent par bourgeonnement de vaisseaux préexistant, phénomène d'angiogénèse [Battegay, 1995 #27342]. Ce phénomène n'a pas été beaucoup étudié dans l'asthme, cependant il existe une augmentation de la surface des vaisseaux [Kuwano, 1993 #15774] qui entraîne un épaississement de la paroi aérienne .

Les facteurs de croissances fibrogéniques :

Les facteurs de croissances peuvent être séparés en deux groupes : les facteurs fibrogéniques et hématopoïétiques [Kovacs, 1994 #17598]. Le TGF-ß (Transforming Growth Facto) est considéré comme la cytokine fibrotique majeure [Kovacs, 1994 #17598 ; Border, 1994 #20320]. La famille des TGF-ß comprend plusieurs isoformes de protéines qui peuvent être générées par plusieurs types de cellules comme les macrophages, les cellules épithéliales, les fibroblastes et les éosinophiles [Ohno, 1995 #26065] Dans le poumon normal, l'épithélium bronchique apparaît être le principal sécréteur de TGF-ß [Magnan, 1994 #17554]. Le PDGF (Platelet Derived Growth Factor) peut être produit par beaucoup de cellules inflammatoires des voies aériennes. Le PDGF est certainement impliqué dans la réparation tissulaire par migration et prolifération des cellules du tissu conjonctif et prolifération des cellules du muscle lisse. Le PDGF induit aussi la croissance des cellules épithéliales. Dans l'inflammation pulmonaire, il a été montré une augmentation de l'expression de la chaîne ß du PDGF dans les macrophages alvéolaires de patients atteints de fibrose pulmonaire interstitielle. D'autre part l'EGF (Epidermal Growth Factor), qui active la réparation par la stimulation de la prolifération et de la migration des cellules épithéliales et par l'augmentation de la synthèse des protéines comme la fibronectine [Grant, 1992 #19690], n'est pas considéré comme une cytokine fibrogénique [Kovacs, 1994 #17598], même s'il a été trouvé des propriété fibrosantes [ Kumar, 1994 #19688]. Le GM-CSF est un important facteur de croissance hématopoïétique impliqué dans l'accumulation des éosinophiles et des macrophages dans les tissus et est considéré comme un facteur de croissance non fibrogénique [ Kovacs, 1994 #17598].

L'expression du TGF-ß est augmentée dans l'asthme [Bousquet, 1995 #24442] (and Vignola et al, observation non publiée), mais ces résultats sont controversés [Aubert, 1994 #20796]. Le TGF-ß est beaucoup plus exprimé dans la bronchite chronique. L'augmentation d'expression du TGF-ß est significativement corrélée avec deux autres marqueurs du remodelage, l'épaisseur de la membrane basale et le nombre de fibroblastes dans l'asthme et la bronchite chronique. De plus l'expression du PDGF n'est pas augmentée dans les bronches des asthmatiques [Chanez, 1995 #24450 ; Aubert, 1994 #17916 ; Ohno, 1995 #27071]. L'ARN messager du PDGF et du TGF-ß est trouvé dans les éosinophiles des patients asthmatiques. Ces résultats trouvés chez les asthmatiques peuvent en partie expliquer pourquoi le remodelage des voies aériennes dans l'asthme est un processus très lent alors que les maladies fibrosantes du poumon, ou le PDGF apparaît être impliqué très souvent, évolue très rapidement vers une fibrose sévère.

Changements structuraux du parenchyme des sujets asthmatiques.

L'épaisseur de la paroi bronchique trouvée chez l'asthmatique par des études aux rayons X est considérée comme une anomalie réversible. Dans cette étude, les tomodensitométries révèlent des lésions mais il n'y a aucune réversibilité suggérant que les images des rayons X et des tomodensitométries sur l'épaisseur de la paroi bronchiques représentent des anomalies pathologiques différentes. Les lésions observées par les rayons X correspondent aux bronches dans lesquelles la lumière bronchique est pleine de sécrétions. Par ailleurs, les images du visualisent une anomalie des bronches dans la périphérie du poumon. L'image de la bronche vue dans cette zone reflète aussi bien l'inflammation bronchique et l'augmentation de la paroi bronchique que la fibrose péri-bronchique. Ces lésions observées au tomodensitométrie ne sont pas réversibles dans 10 patients traités par corticostéroïdes et une fibrose péri-bronchique est observée par Sobonya dans des spécimens pathologiques de poumons d'asthmatiques [Sobonya, 1984 #4625], ce qui suggère que la seconde hypothèse soit la plus relevante.

D'autres anomalies permanentes dans l'asthme sont vues en tomodensitométrie comme un grand nombre de bronchectasies et plus rarement de l'emphysème. Ces lésions sont observées chez des patients non fumeurs et qui n'ont jamais souffert de maladies pulmonaires pouvant expliquer la présence de ces anomalies. Dans cette étude, l'emphysème révélé par la tomodensitométrie n'est pas dû à une maladie destructive du parenchyme mais plutôt à une fibrose péri-bronchique extensive et est donc un emphysème cicatriciel. L'examen pathologique des poumons d'asthmatiques montre parfois un emphysème destructif [Messner, 1960 #27345 ; Sobonya, 1984 #4625] mais pas dans toutes les études.