Facteurs biologiques et implications physiopathologiques potentielles du processus d'apoptose

Pretolani. M.

INSERM U408, Faculté de Médecine Xavier Bichât - 16, rue Henri Huchard, 75018 Paris

L'inflammation des voies aériennes chez l'asthmatique s'accompagne d'un remodelage tissulaire caractérisé, entre autre, d'un épaississement des parois bronchiques consécutif à une fibrose sous-épithéliale. Plusieurs composantes participeraient à ce processus de remodelage, en particulier l'épithélium et le muscle lisse bronchiques, la matrice extra-cellulaire, les cellules mésenchymateuses et inflammatoires et les vaisseaux. Ces altérations sont suivies d'une réparation tissulaire qui favorise l'élimination des cellules dont la fonction est altérée et qui sont remplacées par des cellules fonctionnelles. Un déséquilibre dans l'homéostasie cellulaire, que ce soit une hyperprolifération ou une élimination cellulaire excessive, notamment par apoptose, pourrait conduire ou amplifier l'inflammation et le remodelage tissulaires observés dans l'asthme.

L'éosinophile, cellule dont l'infiltration et l'activation au niveau des voies aériennes jouent un rôle clé dans l'inflammation bronchique chez l'asthmatique, a également été impliqué dans l'initiation de la fibrose sous-épithéliale, dans l'épaississement de la membrane basale et dans la prolifération du muscle lisse bronchique. Ces propriétés lui ont été conférées sur la base de sa capacité à libérer des facteurs de croissance et d'activation pour les fibroblastes, comme le TGF-b, ainsi que des protÈines cationiques connues pour favoriser la prolifÈration des cellules ÈpithÈliales et musculaires lisses via la production de GM-CSF et l'augmentation de l'expression membranaire des rÈcepteurs pour l'IGF, un facteur mitogÈnique pour ces deux types cellulaires.

Comme pour tout leucocyte, l'élimination des éosinophiles présents en surnombre au niveau des foyers inflammatoires s'effectue, entre autre, par apoptose. Cette forme de mort cellulaire, que l'on distingue classiquement de la nécrose sur la base de critères principalement morphologiques, permet l'élimination de cellules dangereuses pour l'organisme ou devenues inutiles, maintenant ainsi l'homéostasie cellulaire. Cette homéostasie est atteinte lorsque la production et la disparition des cellules sont en équilibre. Tout déséquilibre, que ce soit une hyper ou une hypoprolifération, un excès ou un déficit d'apoptose, peut conduire à ou amplifier une pathologie.

L'apoptose peut être divisée en trois phases, la phase d'initiation, la phase d'exécution, toutes deux réversibles et modulables par des facteurs anti-apoptotiques, et la phase de dégradation protéolytique et nucléaire qui est irréversible et se traduit par des modifications morphologiques. Ces phases mettent en jeu des molécules diffÈrentes, dont (i) les molÈcules de la famille du TNF-a, comme Fas-L, une glycoprotÈine membranaire pro-apoptotique qui agit en se fixant ý son rÈcepteur, Fas (ii) les membres de la famille de Bcl-2, ý localisation intracellulaire et ayant une activité pro-ou anti-apoptotique, et (iii) les caspases, protéases impliquées dans la dégradation de l'ADN et jouant un rôle clé dans la phase d'exécution de l'apoptose.

En ce qui concerne l'asthme, un défaut d'apoptose des éosinophiles pourrait jouer un rôle déterminant dans le développement et la persistance de l'inflammation et le remodelage bronchiques (1,2). Ce défaut pourrait être dû à une surexpression et une libération incontrôlée de facteurs de survie des éosinophiles, tels que l'IL-5 et le GM-CSF et/ou à une modification de l'expression ou de la fonction des molécules régulant leur apoptose. Afin de vérifier cette dernière hypothèse, nous avons identifié certaines molécules impliquées dans l'apoptose des éosinophiles humains, et déterminé si cette expression était une cible pour les agents qui interfèrent avec la survie de ces cellules. Ainsi, les éosinophiles humains expriment un récepteur Fas membranaire fonctionnel, certains membres de la famille de Bcl-2, comme Bcl-2 même et les protéines Bax, Mcl-1 et Bcl-xL, ainsi que la caspase-3 (3,4). L'expression et/ou la fonction de ces protÈines sont modulables par des stimuli qu'augmentent la survie des Èosinophiles, tels que IL-5 et l' IFN-g, ou qui induisent leur apoptose, comme les glucocorticoÔdes.

Dans le but de vérifier si l'inflammatoire pulmonaire chez l'asthmatique s'accompagne d'altérations au niveau de l'expression des antigènes pro- ou anti-apoptotiques, nous avons effectué une étude portant sur des biopsies bronchiques de sujets sains et asthmatiques traités ou non par des glucocorticoïdes. Nous avons montré que les lymphocytes T apparaissent comme la principale population de cellules exprimant Bcl-2 dans la sous-muqueuse bronchique, alors que Fas et Fas-L sont exprimés notamment par les lymphocytes T et les éosinophiles (5). De plus, nous avons mis en évidence une augmentation importante de l'expression de Bcl-2, Fas et de Fas-L par l'épithélium bronchique de sujets asthmatiques traités par les glucocorticoïdes. Cette expression corrèle positivement avec celle du marqueur de prolifération cellulaire PCNA, suggérant que ces composés pourraient favoriser la réparation épithéliale non seulement en prolongeant la survie et en induisant la prolifération mais également en empêchant, via leur élimination, des cellules potentiellement toxiques, tels que les éosinophiles, de provoquer des lésions épithéliales. Ces observations suggèrent que l'épithélium bronchique régulerait l'inflammation via l'expression de certains antigènes impliqués dans l'apoptose. Cela nous permet, à présent, de proposer l'existence d'un nouveau mode d'interaction entre l'épithélium et les cellules bronchiques résidantes ou celles infiltrant la muqueuse au cours de pathologies à caractère inflammatoire, comme l'asthme, et d'envisager un rôle pour cette interaction dans les phénomènes de remodelage de l'arbre bronchique.

Références

- Simon, H.-U. et Blaser, K. Immunol. Today. 1995 ;16: 53-55.

- Anderson, G.P. Trends Pharmacol. Sci.1996 ;17: 438-442

- Druilhe, A., Cai, Z., Hailé, S., Chouaib, S. et Pretolani, M. Blood.1996 ; 87: 2822-2830

- Druilhe, A., Arock, M., Le Goff, L. et Pretolani, M. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol..1998 ;18: 315-322

- Druilhe, A., Wallaert, B., Tsicopulous, A., Lapa e Silva, J.R., Tillie-Leblond, I., Tonnel, A.B. et Pretolani, M. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (sous presse).