Vignaud. J.M
Anomalies du cycle cellulaire
Larsen. C
IBMIG 40 avenue de recteur Pineau, 86022, Poitiers
A la lumière des travaux intéressant plusieurs organismes répartis à divers niveaux du règne animal, on a constaté que les mécanismes de la régulation du cycle cellulaire sont universels. Deux avancées récentes dominent le tableau :
- d'une part, les résultats sur la levure soulignent le rôle fondamental des points de contrôle (checkpoints). On peut définir ceux-ci comme des phases de vérifications à des moments précis du cycle pendant lesquelles des processus en cours d'exécution sont complétés, et d'éventuels défauts dûs à des agressions extérieures (agents génotoxiques par exemple) ou résultant d'une mauvaise duplication du génome, sont corrigés. En principe, le bloc du point de contrôle n'est pas levé avant élimination du défaut.
- en second lieu, deux temps forts du cycle - duplication de l'ADN et mitose proprement dite - sont étroitement contrôlés par une famille de kinases " cycline-dépendantes " (CDKs), dont l'activité catalytique est requise pour permettre aux cellules de progresser tout au long des différentes phases du cycle.
Dans les processus néoplasiques, des altérations frappant les gènes qui participent à chacun de ces deux processus, perturbent considérablement leur bon déroulement et contribuent à l'acquisition du phénotype tumoral. Pendant l'année en cours, plusieurs faits nouveaux sont venus approfondir nos conceptions sur les anomalies du cycle dans la partie finale de G1 et la transition G1/S.
On comprend mieux comment la protéine p53, dont le rôle est considérable dans le bon déroulement du point de contrôle G1/S (et également G2/M) est régulée par le truchement d'au moins deux acteurs : p19/p14ARF et mdm2. Mdm2 est une protéine plurifonctionnelle qui induit la dégradation de p53 par la voie du protéasome et la maintient ainsi à des niveaux compatibles avec une prolifération convenable. Le gène mdm2 est lui même directement induit par p53. Cette boucle de rétro-inhibition de p53 permet son contrôle fin. Pour ce qui concerne p19ARF, on a d'abord mis en évidence ses propriétés inhibitrices de prolifération, puis sa capacité à former des complexes binaire (mdm2/p19ARF) ou ternaire (p19ARF/mdm2/p53) qui stabilisent p53 en inhibant l'activité de mdm2. Cette situation confère clairement à p19ARF un rôle majeur dans le contrôle quasi-direct de p53. Ainsi, l'organisation très particulière du gène MTS1 qui code l'information des deux protéines p16INK4a (inhibiteur des CDK-cyclines D) et p19ARF, permet de concentrer en un même locus (chromosome 9p21) le contrôle de deux voies majeures de régulation négative du cycle : la voie Rb et la voie p53.
De nouveaux résultats nous suggèrent quelle pourrait être la finalité de la voie p19ARF/p53. On sait que l'oncogène c-myc ainsi que l'oncoprotéine adénovirale E1A, peuvent non seulement stimuler la croissance cellulaire mais également induire l'apoptose (pour c-myc, cette propriété s'exerce en l'absence de facteurs mitogènes). Or, il vient d'être montré que cette induction résulte de l'activation de la voie p19ARF/p53 par stimulation directe de p19ARF et stabilisation subséquente de p53. Ainsi, lorsque une cellule est confrontée à un signal de prolifération inapproprié, elle y répond en activant la voie p19ARF/p53. A contrario, lorsque la même voie est inactivée, c-myc et E1A peuvent exprimer leur capacité d'immortalisation des cellules qui échappent désormais à toute régulation négative à ce niveau. Rappelons ici que la transformation dans ces conditions expérimentales résulte d'une coopération entre un gène immortalisant de type myc ou E1A et une protéine oncogénique de type ras.
La véracité de ce modèle est renforcée par des expériences mettant en cause la protéine ras elle même. Ras dans sa forme mutée (donc oncogénique) induit chez des fibroblastes sauvages un arrêt des cellules dans un état de sénescence imputable à l'intervention de p53. On vient de découvrir que c'est p19ARF qui active effectivement p53 (par la stabilisation décrite précédemment). De fait, l'introduction de ras dans des fibroblastes nullizygotes (-/-) pour p19ARF ou p53 induit la formation de foyers de cellules transformées. Ce résultat majeur étaye l'argument d'une protection de la cellule par p19ARF contre des proliférations de type oncogénique.
On sait par ailleurs que l'entrée en phase S est le fait, entre autres choses, du gène E2F1, un facteur transcriptionnel capable de stimuler directement les promoteurs de gènes de la phase S. Pendant la phase G1, E2F1 est séquestré par la protéine Rb qui lui interdit d'exercer ses fonctions transactivatrices. L'inactivation de Rb dans les tumeurs contribue donc grandement à " lever " la barrière entre G1 et S. Mais E2F1 est également capable de transactiver directement l'expression de p19ARF. Ce résultat accrédite la notion que toute production intempestive de E2F1 est, dans des conditions normales, contrebalancée immédiatement par une activation de la voie p19ARF/p53 qui stopperait la prolifération et pourrait même induire l'apoptose.
Puisque p19ARF et p53 participent clairement à une même voie de régulation, toute altération de l'une d'entre elles devrait suffire à inactiver la voie tout entière et ne nécessiterait donc pas l'inactivation des autres. En fait, une étude récente de l'expression de la protéine p19ARF (Gazzeri et al. 1998) conduite sur des tumeurs pulmonaires a montré que p19ARF et p53 pouvaient être toutes les deux inactivées ou absentes dans les mêmes cellules, ce qui contredit le postulat précédent. Cette contradiction peut n'être qu'apparente si on admet que p19ARF et p53 sont impliquées dans d'autres voies de régulation du cycle. Dans ces conditions, l'inactivation de plusieurs voies permettrait à la cellule concernée d'être totalement libérée des contraintes de chacune d'entre elles. D'ores et déjà, on sait par exemple que les lésions de l'ADN qui induisent une réponse de p53 ne requièrent pas l'activation de p19ARF.
Pour conclure, il est intéressant de noter le renversement de perspective qui s'opère actuellement. Jusqu'à ces derniers temps, on avait tendance à opposer les deux processus de prolifération et d'apoptose. Les données récentes résumées ici montrent que cette démarche ne prend pas en compte les nombreux points de couplage existant entre les deux programmes. Cette notion devrait être renforcée dans un proche avenir.
- Sherr CJ. Science 1996 ; 274 : 1672-77.
- Larsen C-J. Oncogene 1996 ; 16 :2041-4.
- Quelle et al. Cell 1995 ;83 : 993-1000.
- Zindy et al. Genes & Dvpt.1998 ; 12 : 2424-33.
- Gazzeri et al. Cancer Res. 1998 ; 58 : 3926-31