Urban. T
Service de Pneumologie, Hôpital Saint-Antoine - Paris
Seule une fraction des patients fortement exposés à la fumée de tabac feront un cancer bronchique. L'identification des patients " susceptibles " ou " résistants " est donc essentielle. Cette susceptibilité individuelle dépend de facteurs acquis (baisse des antioxydants, immunodéficience,..) ou héréditaires, bien que l'on estime <1% les cancers bronchiques héréditaires [1]. Cependant, les interactions avec les facteurs environnementaux peuvent masquer des facteurs de susceptibilité génétique. L'épidémiologie moléculaire est l'un des outils permettant d'étudier la susceptibilité génétique.
Résistance de l'épithélium bronchique aux substances cancérigènes
Les voies de conduction aérienne sont très exposées à l'effet cancérigène de la fumée de tabac qui s'exerce par la génération de radicaux oxydants ou par des carcinogènes chimiques à action cellulaire directe ou après bioactivation [2,3]. Ainsi les radicaux oxydants produits par des extraits aqueux de goudrons de cigarette induisent des coupures d'ADN, voire des mutations ou des pertes chromosomiques. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HPA) de la fumée de tabac sont transformés en époxydes, composés très électrophiles réagissant avec l'ADN. Cependant, Les voies de conduction aériennes sont pourvues de mécanismes de défense contre les xénobiotiques dont la déficience contribue probablement au processus de cancérogenèse.
La protection antioxydante s'effectue à un niveau soit extracellulaire, par exemple par le glutathion ou la catalase contenus dans le mucus soit intracellulaire, par exemple les superoxyde-dismutases (SOD, substrat anion superoxyde) et la catalase (substrat H2O2) soit membranaire cellulaire (vitamine E) [4]. Cependant l'expression des gènes humains de la SOD et de la catalase est faible et ne semble pas inductible en présence d'oxydants. Les groupements thiols (SH) sont aussi essentiels à la lutte contre les effets délétères des radicaux oxydants. C'est le cas du glutathion (GSH) (GSH peroxydase) pour la défense contre les xénobiotiques carcinogènes.
Les organismes exposés disposent de mécanismes de détoxification des xénobiotiques lipophiles en trois étapes successives (1) Etape d'activation, dont une oxydation par des cytochromes P450 (CYP) [4] dont le polymorphisme phénotypique génétique et épigénétique permet une réponse de l'organisme adaptée à la diversité des xénobiotiques. (2) Etape de détoxification par conjugaison au glutathion (glutathion-S-transférases, GST) ou à un sulfate (sulfotransférase) ou au glycuronate (glycuronyl transférase) (3) Etape de rejet hors de la cellule par des pompes d'efflux ATP dépendantes transmembranaires telles que MRP pour les conjugués au glutathion (GSX).
Susceptibilité génétique aux cancers bronchiques
Le rôle du polymorphisme des cytochromes CYP2D6, CYP1A1-Ah et du gène GSTM1 impliqués dans le métabolisme des constituants de la fumée de tabac (HPA, nitrosamines) a été souvent étudié pour le cancer bronchique. Cependant soulignons d'emblée la variabilité des tests génotypiques ou phénotypiques de ces études, rendant leurs comparaisons difficiles.
Polymorphisme du CYP2D6
Un polymorphisme fonctionnel (transmission autosomique récessive) du CYP2D6, impliqué dans le métabolisme de médicaments (débrisoquine) et de mutagènes ou cancérogènes exogènes [5], induit une déficience enzymatique et individualise des métaboliseurs lents (PM) ou rapides (EM). Une méta-analyse récente retrouve un excès de sujets EM en cas de cancers bronchiques avec un odds ratio (OR) à 1.5 (1.2-2.0), significatif chez les grands fumeurs [6].
Polymorphisme du CYP1A1
L'induction enzymatique du CYP1A1, impliqué dans le métabolisme des hydrocarbures polycycliques aromatiques (HPA), est médiée par un récepteur Ah induit par les HPA. Un polymorphisme de l'inductibilité individualise des "inducteurs faibles" (45%), des "inducteurs intermédiaires" (45%) et des "inducteurs forts" (10%) [7]. Le récepteur Ah présente chez les "inducteurs forts" une grande affinité pour les HPA. Les enquêtes cas-témoins sont contradictoires, la dernière étude rapportant un OR associé à l'hyperinductibilité à 3,4 (1,2-9,7) pour le cancer bronchique [8].
Polymorphisme du glutathion S transférase M1
Les isoenzymes glutathion S transférases (GST, , , , ) assurent la conjugaison au glutathion, permettant une excrétion biliaire ou urinaire, directe ou indirecte. Les HPA sont des substrats des GST. La conjugaison du benzo(a)Pyrène au glutathion empêche la formation de diol-époxydes, dont le B[a]P 7,8-diol-epoxyde, métabolite très mutagène. Le polymorphisme génétique du locus GSTM1 (isoenzyme ), par délétion du gène], est responsable pour la moitié de la population blanche, d'une réduction de la capacité de détoxification des HPA, d'où une possible augmentation de formation d'adduits entre les métabolites électrophiles et l'ADN. Une méta-analyse d'études cas-témoins calcule l'OR de cancer bronchique associé à ce polymorphisme à 1,4 [1,2-1,6] [9].
Un effet multiplicatif du risque de cancer bronchique chez les sujets GSTM1 inactifs et porteurs du génotype à risque CYP1A1 est probable chez le fumeur dans certaines populations [10]
Renan M.J. - Is there a lung-cancer susceptibility gene ? Int. J. Cancer, 1997, 74, 359-361
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- Kellermann G, Shaw C.R. Luyten-Kellermann M. - Aryl hydrocarbon hydroxylase inducibility and bronchogenic carcinoma. N. Eng. J. Med., 1973, 289, 934-937
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